TERAPIA DEL PEMFIGO a cura dell’Università degli Studi di Bologna
Direttore: Prof.ssa ANNALISA PATRIZI
Il trattamento del pemfigo prevede l’impiego sempre del corticosteroide, da associare ai farmaci risparmiatori di steroidi. La scelta terapeutica deve seguire il seguente schema sintetico:
Corticosteroide (monitorare glicemia, pressione arteriosa, protidemia, elettroliti, pressione endoculare)
(secondo schema allegato) associare gastroprotezione!!
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associare uno dei seguenti farmaci “risparmiatori di steroide”:
1° scelta) Azatioprina (previo TMPT, monitorare fx epatica, emocromo con formula ed amilasi)
2° scelta) Micofenolato mofetile (se Azt non funziona; monitorare emocromo con fomula)
3° scelta) Ciclofosfamide (se Mfm non funziona; monitorare emocromo con formula)
Qualora i farmaci precedentemente elencati non funzionino, in associazione ai corticosteroidi si può impiegare:
-IgG vena (possono essere erogate in regime di ricovero oppure in modalità file F a regime ambulatoriale)
-Rituximab (solo in caso in cui se le terapie precedenti non funzionino; può essere erogato in regime ambulatoriale con file F, solo se strettamente necessario)
Nel paziente con pemfigo la terapia corticosteroidea non va interrotta mai definitivamente, mantenendo anche bassissimi dosaggi alcuni gg. a settimana, tranne in alcuni casi di totale remissione con rituximab.
CORTICOSTEROIDI:
I corticosteroidi sistemici restano il farmaco di prima scelta per il trattamento del pemfigo essendo efficaci ed in grado di indurre una remissione della patologia.
La terapia corticosteroidea sistemica dve essere iniziata ad alti dosaggi, che poi vengono gradualmente ridotti in maniera lenta, fino ad arrivare al dosaggio di mantenimento minimo efficace per il paziente, che difficilmente potrà essere interrotto, evitando così il rebound della malattia.
I cortisonici impiegati possono essere: deflazacort, metilprednisolone, prednisone.
1) Deflazacort (Deflan): fino ad un massimo di 120 mg die; questo cortisonico possiede una forte attività glucocorticoide, con scarso effetto mieralcorticoide, riducendo così li eventi avversi derivanti dall’uso protratto degli steroidi.
2) Metilprednisolone (Medrol- Urbason): 0,5-1 mg/kg/die
3) Prednisone (Deltacortene): 0,5-1 mg die (fino a 60 mg die)
La terapia corticosteroidea può essere effettuata secondo differenti schemi terapeutici, ad esempio:
DEFLAZACORT (Deflan 30 mg cp oppure 6 mg cp)
Dose iniziale di 120 mg die (0,5-1 mg/die)
Schema terapeutico:
120 mg die per 4 settimane
dopo 4 settimane:
٠ scalare di 6 mg/die a di alterni: 120-114-120-108-120-102-120-96-…così da arrivare in 6-7 settimane a 120-0, mantenendolo per 1 settimana.
٠ dopo si riduce di 15 mg a di alterni : 105-0-per una settimana, poi 90-0. poi 75-0….sino ad arrivare a 45-0, ossia 45 mg 3 vv a settimana,
٠ ed infine lo si può portare a 45 mg 2 vv sett come mantenimento
METILPREDNISOLONE (Urbason fl im 20-40-10 mg)
Utile soprattutto in boli da 1 gr/die per 3-5 ad inizio terapia per accelerare i tempi di remissione, in pazienti la cui gravità lo richiede.
PREDNISONE (Deltacortene 25 mg o 5 mg cp):
Schema 1) Dosaggio di mg/die (ad esempio 0,5mg/kg/die per una persona di 80 kg) da
mantenere per 7 gg prima di scalare alla dose più bassa.
40, 35, 30, 25, 20, 17,5, 15, 12,5, 10, 7,5, 5, 4, 3, 2, 1
Schema 2) Dosaggio in mg/die (ad esempio 0,5mg/kg/die per una persona di 80 kg) a gg
alterni, mantenuto per 8 gg prima di passare alla dose successiva:
40-35 —— 25-2
40-30 —— 20-2
40-25 —— 17,5-2
40-20 —— 17,5-1
40-18 —— 15-1
40-15 —— 12,5-1
40-13 —— 12,5-0
40-10 —— 10-0
40-7,5—— 7-5
40-6 ——- 6-0
40-5 ——- 5-0
40-4 ——- 4-0
40-3 ——- 3-0
35-3 ——- 2-0
30-3 ——- 1-0
30-2 ——- 0
ASSOCIARE SEMPRE GASTROPROTEZIONE:
inibitori della pompa Na-K, come omeprazolo (Antra 20 mg cp s: 1 cp die al mattino a stomaco vuoto)
Ad inizio terapia con corticosteroide sistemico bisogna anche somministrare l’azatioprina 100 mg die, previo dosaggio del TPMT (se >5 mmol si può fare la terapia)
Effetti collaterali dei corticosteroidi sistemici:
٠Causati dall’effetto mineralcorticoide:
* ipertensione arteriosa: monitorare costantemente la pressione arteriosa ed aggiungere eventuale terapia antiipertensiva qualora la pressione diventasse elevata (oppure provare a passare al deflazacort che ha effetti ridotti sulla pressione arteriosa)
* ritenzione di liquidi e sodio e perdita di potassio: effettuare controllo del bilancio elettrolitico ed eventuale integrazione
* soppressione surrenalica: questo implica che per terapie con durata maggiore di 3 settimane è opportuno scalare il cortisone molto gradualmente per evitare crisi surrenalica acuta. Quando il paziente è in terapia da anni si può avere atrofia surenalica che può persistere anche per anni dopo la sospensione.
٠Causati dall’effetto glucocorticoide:
* diabete mellito: monitorare la glicemia e consigliare una dieta iperproteica e povera di zuccheri
* osteoporosi: controllare eventuale insorgenza di fratture vertebrali fino alla necrosi della testa del femore.
* Atrofia muscolare e del muscolo cardiaco: consigliare dieta iperproteica
* Ulcera peptica: associare un gastroprotettore
* Sindrome di Cushing: facies lunaris, strie distensae, acne. È reversibile dopo sospensione.
* Arresto della crescita nei bambini
* Disturbi mentali: psicosi, euforia, depressione e suicidio. Insonnia.
* Irsutismo
* Aumento ponderale
* Infezioni: aumenta il rischio di infezioni gravi, come anche setticemia, tubercolosi, ma anche
infezioni fungine e virali.
* Glaucoma: monitorare la pressione endoculare.
* Ritardo nella guarigione ed atrofia della pelle.
N.B. se si impiegano steroidi topici bisogna tenere presente che vi è assorbimento anche di questi!
FARMACI RISPARMIATORI DI STEROIDI
Nella terapia del pemfigo si affianca al corticosteroide un altro farmaco immunosoppressore che consente di ridurre la dose di steroide. Fra questi farmaci vi è l’aziatioprina, il micofenolato mofetile, la ciclofosfamide, il methotrexate.
1° scelta) AZATIOPRINA
Azatioprima 50 mg cp)
Prima di somministare l’AZT si deve dosare l’enzima TMPT.
Empiricamente, qualora il laboratorio non testi tale enzima, si può iniziare a trattare il paziente con un basso dosaggio di AZT e valutare le transaminasi dopo 4-5 gg da inizio terapia; qualora queste siano aumentate di valori almeno 4-5 vv rispetto alla norma si deve interrompere il trattamento.
In base ai valori di tale enzima si può somministrare l’AZT, ossia se i valori sono>5 si può arrivare ad un dosaggio di AZT anche di 1-4 mg/kg/die.
Questo enzima protegge dall’effetto mielosoppressore ed epatotossico dell’AZT, per cui empiricamente si può anche valutare le transaminasi ed emocromo dopo 4-5 gg di terapia e sospendere immediatamente qualora siano alterate.
La AZT viene prescritta in contemporanea al cortisone alla dose di 100 mg/die (50+50) e mantenuta nel tempo con controlli periodici della funzionalità epatica e midollare.
Risposta clinica lenta.
Monitoraggio: fx epatica ed emocromo con formula settimanali nelle prime 4 settimane, poi controlli bimestrali.
Talvolta pancreatici: monitorare le amilasi pancreatiche.
Dosi ridotte in insufficienza renale, epatica ed anziani.
2° scelta) MICOFENOLATO MOFETILE
(CellCept cp 500 mg o 250 mg)
2 gr die (ossia 1 gr 2 vv die) (= 30-45 mg/kg/di), può essere ridotto dopo 2-3 mesi di 500 mg al mese fino a mantenere il dosaggio di 1 gr die.
Efficacia in associazione al corticosteroide, sovrapponibile a quella dell’AZT.
Mielotossicità: monitorare l’emocromo con formula settimanalmente per il primo mese, e poi bisettimanalmente.
Infezioni
Disturbi gastro-intestinali, come nausea, vomito, dolori addominali.
3° scelta) CICLOFOSFAMIDE
(Cytoxal cpr, 50 mg, da assumere con abbondante acqua)
1-3 mg/kg/die, monitorare l’emocromo con formula e fx epatica settimanalmente per 6 sett, poi bisettimanalmente.
N.B. fa cadere i capelli!!!
Si può fare anche pulse therapy 1 vv settimana.
Effetti collaterali:
Riduzione della funzionalità del midollo osseo. Il ciclofosfamide può causare anemia, tendenza a sviluppare ecchimosi, ossia lividi, o emorragie e infezioni. La ridotta funzionalità del midollo osseo può manifestarsi circa sette giorni dopo la somministrazione del farmaco, raggiungendo usualmente i valori minimi 10-14 giorni dopo la chemioterapia. Quindi il conteggio delle cellule ematiche ricomincia a salire costantemente e di solito si normalizza entro 21-28 giorni.
Il conteggio delle cellule ematiche diminuisce in funzione della dose di ciclofosfamide che ricevete e degli eventuali altri farmaci con i quali la chemioterapia viene attuata. L’oncologo saprà indicarvi quante probabilità ci sono che il conteggio delle cellule ematiche diminuisca in seguito alla chemioterapia. Sarete sottoposti a esami periodici del sangue per controllare la funzionalità del midollo osseo.
Se la temperatura sale oltre 38° C o se sviluppate ecchimosi o emorragie senza apparente motivo, o se all’improvviso non si sentite bene anche se la temperatura è normale, mettetevi subito in contatto con l’oncologo o con l’ospedale.
Nausea e vomito. Esistono oggi dei farmaci molto efficaci, detti antiemetici, per prevenire o ridurre sensibilmente la nausea e il vomito. Se la nausea dovesse manifestarsi comunque l’assunzione di tali preparati, ciò può verificarsi nel giro di poche ore dopo il trattamento e durare anche per 24 ore. Se la nausea non è controllabile o persiste, informate l’oncologo, che non esiterà a prescrivervi un altro antiemetico più efficace.
Perdita dell’appetito. Il dietista o un infermiere specializzato nei problemi alimentari sapranno darvi le giuste indicazioni.
Irritazione della vescica. È importante bere molti liquidi per prevenire qualunque irritazione. Se notate la presenza di sangue nelle urine, informate l’oncologo.
Caduta dei capelli. Comincia di solito dopo tre-quattro settimane dalla somministrazione della prima dose di ciclofosfamide, ma può evidenziarsi anche prima. I capelli possono cadere completamente oppure possono diradarsi. Potreste notare che anche le ciglia, le sopracciglia e altri peli che ricoprono il corpo si diradano e cadono. Si tratta in ogni caso di un fenomeno temporaneo: i capelli ricresceranno una volta che il trattamento si sarà concluso.
Effetti temporanei sulla funzionalità epatica. Il ciclofosfamide può alterare la funzionalità epatica, che si normalizzerà comunque alla conclusione del trattamento. È difficile che il fegato subisca danni, ma l’oncologo vi terrà sotto rigorosa sorveglianza. Sarete sottoposti di tanto in tanto a prelievi di sangue per controllare la funzionalità epatica.
Dolore o ulcere del cavo orale. Se avvertite una sensazione di dolore alla bocca o se notate la presenza di piccole ulcere, informate l’oncologo, che potrà consigliarvi i rimedi più appropriati per il vostro caso.
Diarrea. Può essere controllata facilmente con i farmaci, ma informate l’oncologo se è severa o persistente. In caso di diarrea, dovete bere molto per reintegrare i liquidi perduti.
Alterazione delle unghie. Le unghie possono scurirsi o solcarsi, ma riprenderanno il loro aspetto normale qualche mese dopo la conclusione del trattamento.
Reazioni cutanee. La cute potrebbe scurirsi a seguito dell’eccessiva produzione di pigmento, ma ciò si verifica raramente.
IMMUNOGLOBULINE ENDOVENA
(erogate solo in regime di ricovero o file F: molto costose!!!)
Efficaci se in terapia associate al corticosteroide.
400 mg/kg/die per 5 gg consecutivi (quindi dose di 2 gr/kg/die per ciclo)
Ripetere il ciclo ogni 2 settimane e poi dopo inizio della remissione ogni 4 settimane.
Non efficaci in monoterapia.
Efficace nel ridurre gli autoanticorpi circolanti anti Dsg1 e Dsg3.
RITUXIMAB
(erogato solo in modalità file F)
Anticorpo monoclonale anti-CD20
Remissione dopo il primo ciclo, talvolta necessita di II ciclo.
Posologia: 375 mg/m2 superficie corporea a settimana per 4 settimane , secondo il seguente schema:
1) PREMEDICAZIONE:
- tachipirina 500 1 cp oppure 1 supp
- Urbason 40 mg in 50 cc SF in 15 minuti
- Trimeton 1 fl in 50 cc SF in 15 minuti
2) INFUSIONE (si divide la dose totale del farmaco in due parti in modo tale che circa i 2/3
siano diluiti in 500 cc di SF ed il 1/3 restante in 250 cc di SF) secondo lo
schema:
-500 cc di soluzione fisiologica + mabthera (2/3 della dose totale):
da 0 a 30’ a 50 cc/h
da 30 a 60’ a 100 cc/h
da 60 a 120’ a 150 cc/h
da 120 a 180’ a 200 cc/h
da 180’ in poi a 250 cc/h
-250 cc di soluzione fisiologica + mabthera (1/3 della dose totale)
a 250 cc/h
N:B: MONITORARE LA PRESSIONE ARTERIOSA PRIMA DI CAMBIARE LA VELOCITA’ DI INFUSIONE, e qualora fosse bassa o alta rispetto all’inizio valutare se modificare la velocità.
Esami da effettuare prima della somministrazione del farmaco:
- routine pemfigo, rx torace, ecg
-Auto-anticorpi, sierologia virale
-Anticorpi anti-desmogleina 1-3 (solo alla prima e quarta seduta, e poi ripetuti ogni 3 mesi)
Eventi avversi :
- calo della pressione arteriosa: in tal caso rallentare o sospendere la velocità di infusione e somministrare Flebocortid ev se molto bassa!!!!!
- broncospasmo lieve: Ventolin (Bronkovaleas) 2 puff+ Urbason 20 mg
- “ moderato-grave: Ventolin fl 100 mg, 3 fl in 3-5’ + Urbason 40 mg +
Amminofillinici
- nausea e vomito: somministrare antiemetici
- febbre: somministrare Tachipirina, e se persiste valutare se sospendere l’infusione!!!
- dolori diffusi: somministrare analgesici
POTENZIALI EFFETTI COLLATERALI
Il rituximab di solito produce effetti collaterali lievi, alcuni dei quali possono essere mitigati con un trattamento adeguato. Gli effetti collaterali possono manifestarsi durante la somministrazione della prima dose di farmaco e persistere per qualche ora dopo la conclusione della sessione di trattamento, ma usualmente sono più lievi con le dosi successive. Riportiamo di seguito quelli che sembrano essere gli effetti collaterali più comuni.
* Sintomi simil-influenzali. Comprendono febbre e brividi, debolezza, dolori muscolari, stanchezza, senso di vertigini e mal di testa. Spesso questi sintomi si manifestano nel corso della somministrazione, ma di solito non sono persistenti.
* Abbassamento della pressione sanguigna. Ciò può verificarsi durante l’infusione; per tale motivo la pressione verrà controllata periodicamente. I pazienti che normalmente prendono farmaci per abbassare la pressione devono essere informati che devono assumerli almeno 12 ore prima di ricevere il rituximab.
* Nausea e a volte vomito. Esistono oggi dei farmaci molto efficaci, detti antiemetici, per prevenire o ridurre sensibilmente la nausea e il vomito. Se la nausea non è controllabile o persiste, informate l’oncologo, che non esiterà a prescrivervi un altro antiemetico più efficace.
* Lieve dolore alle parti del corpo in cui il cancro si è diffuso. La sintomatologia può essere alleviata dalla somministrazione di analgesici.
* Manifestazioni allergiche. Non è insolito sviluppare una reazione allergica al rituximab, che può manifestarsi con rash cutaneo, ossia un’eruzione cutanea, e prurito, sensazione di gonfiore alla lingua e in gola, irritazione della mucosa nasale, sibilo, tosse e mancanza di respiro. Sarete tenuti sotto rigoroso controllo durante il trattamento, ma informate l’oncologo o l’infermiere/a qualora notiate eventuali manifestazioni allergiche del tipo descritto. Allo scopo di ridurre il rischio di reazioni allergiche, è possibile somministrare dei farmaci (antistaminici) prima di sottoporvi all’infusione. L’infusione può essere inoltre rallentata o interrotta finché la manifestazione allergica non è cessata.
* Vampate. Potreste avvertire una sensazione improvvisa di calore al volto accompagnata da rossore. Ciò può manifestarsi per un breve periodo durante l’infusione.
TERAPIA TOPICA
CLOBESOL unguento: applicare sulle lesioni 1 vv die, tenendo presente che qualora l’area fosse estesa il paziente ne avrà anche un assorbimento sistemico, che si somma alla eventuale terapia sistemica corticosteroidea.
Per il cavo orale:
Clobesol unguento + Corega fit®): mescolare i due prodotti e massaggiare l’impasto ottenuto sulle erosioni del cavo orale, 3 vv die dopo i pasti, per 20-30 gg.
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Diflucan sospensione: un misurino dosato a 100 mg, 1 vv die, da tenere qualche minuto in bocca, prima di deglutire per 10 gg. Ripetere dopo 10 gg di stop.
Altre terapie meno impiegate:
Dapsone: impiegato alla dose di 50-150 mg die nella fase di mantenimento, poco efficace
Methotrexate : poco efficace
