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Inserito in Ricerca e Sperimentazione
University of Pennsylvania, Department of Dermatology – 9/5/2008
LE ATTUALI E FUTURE TERAPIE PER IL PEMFIGO VULGARIS
Questa recensione si concentra sulle terapie del pemfigo/pemfigoide che sono attualmente in studio, nonchè sulle nuove terapie potenziali scaturite dai recenti progressi ottenuti nella comprensione della fisiopatologia di queste malattie.
In sostanza, essendo un articolo diretto agli americani, gli autori dell’articolo espongono prima tutte le terapie attualmente in uso e concludono con la speranza che possano essere approvate dal FDA la commissione americana.
(Tab. 1 descrive i meccanismi di azione. – Fig. 1 descrive gli obiettivi del medicinale – leggi articolo
Attuali Terapie
# MMF (MYCOPHENOLATE MOFETIL
In numerosi casi è risultato che l’uso del MMF nel trattamento del pemfigo permette di ridurre gli steroidi. E’ stata effettuata una sperimentazione clinica su 40 pazienti affetti da pemfigo. A caso sono stati trattati con methylprednisolone (2mg/Kg/giorno), azathioprina (2mg/Kg/giorno) e MMF (2g/giorno). La maggioranza dei pazienti trattati con azathioprina (72%) raggiunge la remissione completa (definita come completa re-epitelizzazione) in 74 giorni in confronto al 95% di quelli trattati con MMF, che raggiungono la remissione completa in 91 giorni. Il 33% dei pazienti trattati con azathioprina ed il 19% di quelli trattati con MMF sperimentano effetti collaterali negativi. Ma, a livello di statistica, nessuna di queste differenze è significativa e si può, dunque, concludere che i due medicinali hanno la stessa efficacia e sicurezza nel trattamento del pemfigo.
Ciononostante MMF deve essere usato con cautela. Dal 2% al 5% dei pazientiI che hanno fatto uso di questo medicinale hanno avuto gravi infezioni e setticemie. Dalle indagini effettuate prima e dopo l’uso dell’MMF risulta un aumento dei rischi di infezione o riattivazione del CMV, herpes zoster, micro batteri e tubercolosi.
# AZATHIOPRINA
Come già menzionato l’azathioprina (2mg/Kg/giorno) è stata somministrata su un campione di pazienti per dimostrarne l’efficacia e la sicurezza rispetto all’l MMF. Un’altra sperimentazione clinica è stata effettuata su 120 pazienti per confrontare l’efficacia di quattro diverse terapie: solo cortisone, cortisone associato ad azathioprina (2,5mg/Kg/giorno) a MMF (2mg/giorno) o a cyclophosphamide per via endovena.Le tre terapie con immunosoppressori sono risultate sicure ma il dosaggio di cortisone è stato inferiore nei pazienti trattati con azathioprina rispetto a quelli trattati con MMF dimostrando una maggiore efficacia dell’azathioprina. Si sottolinea che in questa sperimentazione il dosaggio dell’azathioprina 82,5mg/Kg/giorno) è stato maggiore di quello somministrato nella sperimentazione precedente e che nessuna delle due sperimentazioni ha usato il dosaggio massimo consentito di MMF (pari a 3mg/giorno).
Nei pazienti con polimorfismi genetici che generano una bassa o non esistente attività degli enzimi, si è riscontrato che l’uso dell’azathioprina può portare alla myelotossicità. Si stima che un 5% circa dei pazienti ne potrebbe essere affetto anche se i test genetici sui polimorfismi non sono facilmente effettuabili.
# IG PER VIA ENDOVENA CON O SENZA CYCLOPHOSPHAMIDE
Sono stati effettuati degli studi per vedere quale dei due trattamenti è più efficace nella diminuzione degli anticorpi del PV. Sia la cyclophospahamide che l’IVig sono stati studiati separatamente.
# DAPSONE
Fra tutti gli immunosoppressori mensionati è l’unico di categoria C (riferito alla gravidanza). Tutti gli altri sono categoria B sempre riferiti alla gravidanza. In uno studio è stato riportato che il Dapsone è effettivamente un agente che permette di ridurre l’uso degli steroidi nella fase di mantenimento del trattamento del PV. Uno studio successivo ha dimostrato una modesta efficacia del Dapsone. I pazienti trattati con dapsone (73%) e placebo (30%) ha potuto ridurre l’uso giornaliero del cortisone a 7,5mg.
# RITUXIMAB
Parecchi test clinici hanno dimostrato l’efficacia del rituximab (un anti CD20 mAb) nel trattamento del pemfigo. Un primo test è stato eseguito su 11 pazienti, il cui PV era particolarmente resistente ai medicinali abituali se pure in forti dosaggi. Questi pazienti sono stati sottoposti a due cicli di rituximab a settimana per 3 settimane e, in seguito, dopo una settimana, sono state somministrate IVIg (2g/Kg). Dopo di che sono stati sottoposti ad una infusione mensile di rituximab e IVIg per 4 mesi consecutivi. La maggioranza dei pazienti (9) hanno avuto una remissione da 22 a 37 mesi e nessun effetto collaterale.
Nel secondo test, in cui 21 pazienti sono stati sottoposti a 4 cicli settimanali di rituximab, 18 hanno avuto una remissione completa entro 90 giorni mentre 2 hanno sviluppato pielonefrite e setticemia grave. Altri rapporti hanno fatto notare che l’uso del rituximab può portare ad infezioni gravi ed a polmoniti. L’uso congiunto del rituximab e dell’IVIg mantiene meglio le immunità ma gli effetti terapeutici sono più lenti. Un confronto fra l’uso del rituximab come monoterapia e l’uso del rituximab associato ad IVIg sarebbe interessante per determinare qual è il più efficace e sicuro nel trattamento del pemfigo.
Future terapie
# AGENTI ANTI-TNF
L’interesse nell’utilizzo dell’anti TNF è nato quando è stato riscontrato che nel fluido delle bolle di pazienti affetti da PV, il TnF alpha è aumentato. Sono stati eseguiti dei test con Etanercept ed Infliximab (proteine derivate da ricettori umani solubili del TNF alpha) per via endovena. I primi risultati di questi test hanno indicato efficacia e sicurezza alla 18ma settimana.
# INIBITORI p38 MAPK
Il p38 MAPK è stato identificato come un potenziale bersaglioo per colpire nel primo stadio il PV attraverso uno schermo di fosfoproteine radiomarcati cheratinociti umani dopo il trattamento con PV IgG [47].
Successivamente, attivato il p38 MAPK è stato osservato nella pelle del paziente affetto da pemfigo [48], e la inibizione del p38 MAPK ha impedito l’eruzione nel modello murino con il trasferimento passivo del PV [49]. (PRATICAMENTE STA’ DICENDO CHE
INIBENDO IL P38 SI BLOCCA L’ERUZIONE
In attesa di approvazione:
L’MAPK p38 è un regolatore chiave di citochine infiammatorie, inclusivo del TNF alfa, I primi studi clinici del p38 MAPK come bersaglio nei disordini infiammatori, come l’artrite reumatoide, il morbo di Crohn e la psoriasi, ha sollevato questioni di sicurezza significativi, tra cui gli effetti sul fegato e sul sistema nervoso centrale, infezioni, malattie della pelle, e insufficienza renale [50, 51].# Blocco della catena CD40/CD154
L’interazione di CD40 (espressa da cellule B) e da CD154 (espresso in cellule T attivate), è un segnale fondamentale co-stimolatore per l’inizio della risposta immunitaria umorale delle cellule T-cell-dipendenti[54]. Un anticorpo monoclonale anti-CD154 ha dimostrato doti promettenti nel trattamento della nefrite lupica [55]. Il mAb è stato testato in una malattia attiva sui topi per il pemfigo vulgaris, in cui dei splenociti dai topi con mancanza di Dsg3 sono stati trasferiti a topi con mancanza di RAG2 che esprimono la Dsg3 [57].# AGONISTI COLINERGICI (CHOLINERGIC AGONIST
Aneddoticamente, e’ stato riportato che il PV migliora con il fumo delle sigarette [58], cosi’ come con gli agonisti colinergici pyridostigmina, carbachol e pilocarpina [59,60]. Studi suggeriscono che l’attivazione dei recettori clolinergici possono regolare i percorsi di segnalazione modulati dal IgG del PV, avendo quindi effetti sull’adesione delle cellule [61]. Questi risultati sono interessanti se si considerano i benefici clinici della nicotina in altre malattie infiammatorie come la colite ulcerativa [62].# TERAPIA MIRATA CONTRO AUTOANTICORPI PATOGENI (Pathogenic autoantibody-targeted therapy
Gli autoanticorpi patogeni del PV anti-Dsg3 sono stati clonati dal modello per il PV di topo con malattia attiva [63], cosi come dai linfociti del sangue periferico di pazienti con PV [64,65]. L’assorbimento degli autoanticorpi patogeni del PV dal siero del PV usando specifici anticorpi anti-idiotipici hanno diminuito l’attività patogena del siero del paziente con PV dal quale gli anticorpi anti-idiotipici erano stati clonati.# Vaccino PI-0824
La sperimentazione relativa al PI-0824 e’ stata interrotta.# CONCLUSIONI
Clinicamente e scientificamente il PV è un modello di malattia autoimmune cronica, potenzialmente fatale per la quale, allo stato attuale, non ci sono medicinali adatti al trattamento approvati dal FDA (Food and Drugs Administration). Anche se si tratta di una malattia rara, il PV è diventato sempre di maggiore interesse quale target per lo sviluppo dei medicinali.
Ultimamente, la ricerca continua sull’immunologia e la biologia molecolare della malattia nonchè i numerosi test clinici eseguiti per valutare nuovi trattamenti del pemfigo, dovrebbero portare a trattamenti sicuri ed efficaci approvati dalla FDA.
Staff pemfigo.it
Inserito in Farmaci, Ricerca e Sperimentazione
Ruolo dell’acetilcolinesterasi e meccanismi di autofagia. [Tesi di dottorato]
UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI NAPOLI FEDERICO II°
Il pemfigo è una malattia autoimmune potenzialmente letale, che interessa la cute e le mucose, caratterizzata dal distacco delle cellule dell’epitelio stratificato (acantolisi).
Il pemfigo si sviluppa in seguito ad un’ interazione tra fattori endogeni (genetici) ed esogeni. Infatti, in letteratura sono riportati differenti casi di sviluppo o esacerbazione della malattia in pazienti direttamente esposti a pesticidi, o sottoposti al trattamento con farmaci come il captopril o l’enalapril per periodi prolungati, oppure in pazienti che assumono regolarmente alcuni cibi contenenti tannini o vegetali appartenenti alla specie Allium (Raff, 1993; Hetts 1998, Thomberry, 1998; Nicholson, 1999; Gervais, 1999; Ona, 1999; Contassot, 1999). Gli anticorpi circolanti, prodotti nel corso della malattia, sono considerati responsabili della formazione di bolle e di erosioni della pelle e delle mucose.
Questo progetto di ricerca è stato suddiviso in due fasi. Nella prima fase è stato valutato l’effetto del captopril sul metabolismo dell’acetilcolina, in cheratinociti umani. L’acetilcolina (ACh) è un importante mediatore dell’adesione cellulare che interviene sulla crescita, differenziazione, adesione, motilità, formazione della barriera cellulare, secrezione ghiandolare e modulazione della microcircolazione (Kurzen et al., 2007). I cheratinociti umani sintetizzano acetilcolina non neuronale, che agisce a livello locale, regolando alcune funzioni cellulari come proliferazione, adesione cellulare, contatti cellulari mediati dai desmosomi (barriera funzione) e attività ghiandolare (Wessler et al., 2003). Il pemfigo è caratterizzato dalla presenza di autoanticorpi diretti contro la desmogleina 1 e la desmogleina 3. Oggigiorno è stato però dimostrato che tra i vari autoanticorpi ci sono anche quelli diretti contro le subunità dei recettori dell’acetilcolina α3 e α9 e la pemfassina. In particolare, gli autoanticorpi diretti verso i recettori dell’acetilcolina sono stati trovati nell’85% dei pazienti con pemfigo volgare e pemfigo foliaceo.
A tale proposito, l’interesse del nostro lavoro è stato rivolto alla modulazione dell’acetilcolina durante le manifestazioni acantolitiche del pemfigo. In particolare, è stato valutato se il captopril, noto induttore di pemfigo, potesse interferire con il rilascio di Ach, modulando l’acetilcolinesterasi (AChE), enzima deputato alla sua degradazione. Mediante RT-PCR e western blot sono stati valutati i livelli di espressione di AChE, in colture primarie di cheratinociti (NHEK) e HaCat trattati con captopril. In seguito, per valutare l’effetto del captopril su AChE, è stato eseguito un saggio enzimatico. Infine, per valutare l’effetto della riduzione di ACh sulla coesione cellulare è stata analizzata l’espressione di alcuni geni coinvolti nell’acantolisi quali la metalloproteinasi 9 (MMP-9), la desmogleina 3 (DSG3), la caspasi 3 e la caderina E. Nella seconda parte del progetto, sono stati analizzati i pathway di morte cellulare attivati da differenti molecole, noti induttori di pemfigo. Scopo di questa seconda fase è di verificare se nella patogenesi del pemfigo intervengono diversi pathway di morte cellulare oltre a quello accertato di tipo apoptotico. Essendo, il pemfigo una malattia multifattoriale, l’attenzione si è focalizzata sul pemfigo indotto da farmaci e da molecole presenti negli alimenti. Colture primarie di cheratinociti (NHEK) e HaCat sono stati trattati con acido tannico, derivato allilico e ampicillina, tutti noti induttori di pemfigo, per valutare mediante RT-PCR i livelli di espressione di beclin-1 e μ-calpain, rispettivamente marcatori di autofagia e necrosi programmata. Inoltre, è stata valutata l’espressiome della MMP-9, DSG3, caspasi 3 e caderina E. Gli esperimenti sono stati condotti anche in presenza di inibitori specifici per l’apoptosi.
Tipologia di documento: Tesi di dottorato
Coordinatore del Corso di dottorato: Marone, Gianni marone@unina.it
Tutor della Scuola di dottorato: Ayala, Fabio ayala@unina.it
Stato del full text: Inedito
Data: 27 Novembre 2009
Numero di pagine: 68
Istituzione: Università degli Studi di Napoli Federico II
Dipartimento: Patologia Sistematica
Tipo di tesi: Dottorato
Stato dell’Eprint: Inedito
Scuola di dottorato: Medicina Clinica e Sperimentale
Denominazione del dottorato: Fisiopatologia Clinica e Medicina Sperimentale
Ciclo di dottorato: XXII
Codice identificativo: 3804
Depositato il: 19 Maggio 2010 11:27
Ultima modifica: 19 Maggio 2010 11:27
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John J. Zone, MDArch. Dermatol. 2009
Lo scopo della ricerca clinica è quello di rispondere a domande che riguardano il modo in cui prendiamo cura dei nostri pazienti. Questo processo consiste nello studiare i dati provenienti da un gran numero di pazienti affetti da una particolare malattia ed alla fine applicarne le conclusioni su di un unico paziente.
Il percorso di questo viaggio deduttivo è cosparso di molte insidie. Dobbiamo identificare questi ostacoli e continuare fino ad ottenere conclusioni applicabili al paziente.
Lo studio del Dott. Abasq all’Ospedale Universitario di Rouen in Francia ha stabilito che i valori delle antidesmogleine 1 e 3 (Dsg1 e Dsg3) riportati dall’ELISA (test sugli anticorpi legati agli enzimi immunoassorbenti) sono importanti per la valutazione di ricadute nel pemfigo. Questo lavoro ha dato risposte significative che aiutano il medico nel trattamento di un paziente affetto da pemfigo. Ma ha anche creato nuove domande.
In questo articolo rivedo le domande basilari sull’uso del test ELISA ed i suoi effetti nella cura di un paziente affetto da pemfigo. Alla fine valuto come il lavoro del Dott. Abasq ci abbia aiutato nel rispondere a queste domande.
QUALI SONO LE CARATTERISTICHE CLINICHE, ISTOLOGICHE ED IMMUNOPATOLOGICHE DEL PEMFIGO?
I pazienti affetti da pemfigo foliaceus (PF) hanno erosioni cutanee e bolle senza il coinvolgimento delle mucose e senza lesioni istologiche che vengono nell’epidermide superficiale, più particolarmente nello strato granulare. I pazienti affetti da pemfigo vulgaris (PV) invece, hanno erosioni delle mucose e, nel 50% dei casi, lesioni cutanee. La spaccatura istologica dell’epidermide avviene nell’area sopra basilare. La caratteristica istopatologia del pemfigo (o “marchio di fabbrica”) è l’acontholysi ovvero la sepazione una dopo l’altra delle cellule epidermiche. La malattia può progredire interessando vaste aree e può essere fatale a seguito della perdita di fluidi o ad un’infezione.
Inizialmente i Dott. Beutner e Jordon descrissero la presenza di IgG che legano la superficie della cellula di keratinociti, come la osservarono da esemplari di siero di pazienti affetti da pemfigo. Successivamente gli stessi autori dimostrarono che le IgG erano legate “in vivo” alla superficie delle medesime cellule nei pazienti malati di pemfigo. Da allora si è supposto che questi anticorpi siano i responsabili dell’ acantholysi, che produce le bolle nel pemfigo. Un certo numero di studi successivi, usando l’immunofluorescenza indiretta, suggerirono che il numero degli anticorpi nel siero di un malato di pemfigo fosse correlato all’attività della malattia. Di conseguenza, lo studio di anticorpi nel siero di pazienti affetti da pemfigo, avrebbe permesso ai medici di monitorare meglio l’andamento della malattia, prevedere remissioni o peggioramenti e controllare gli effetti delle terapie.
Negli ultimi 20 anni la nostra conoscenza della malattia è costantemente migliorata ed ora siamo in grado di utilizzare lo studio sul siero di un paziente malato di pemfigo come una componente essenziale nel trattamento della malattia
GLI ANTICORPI CHE LEGANO LE CELLULE DEI KERATINOCITI SONO PATOGENI?
Nel 1982 il Dott. Anhalt fece degli esperimenti che furono delle pietre miliari. Egli riuscì a trasferire una frazione di IgG dal plasma di un malato di pemfigo ad una cavia. Le IgG si fissarono sulla superficie delle cellule keratinocitiche producendo l’acantholysi ovvero le lesioni sulla pelle della cavia. Solidi esperimenti scientifici indicarono che la superficie delle cellule degli anticorpi producevano l’acantholysi. Siccome Anhalt trasferì l’intera frazione IgG del plasma di pazienti affetti da pemfigo, non è stato possibile capire se cloni di queste cellule fossero patogeni cosicchè la risposta alla domanda è che alcuni anticorpi sono patogeni ma altri no.
Successivamente fu dimostrato che gli antigeni del PF e PV erano rispettivamente le glicoproteine 160-kDa e 130-kDa. Queste proteine furono chiamate desmogleine. Gli antigeni del PF e PV sono rispettivamente chiamate Dsg1 e Dsg3 e sono necessarie all’attaccatura delle cellule epidermiche una con l’altra.
GLI ANTICORPI ALLE Dsg1 e Dsg3 SONO PATOGENI ?
Il Dott. Amigai ha dimostrato che gli anticorpi alle Dsg1 e Dsg3 trasferiti su cavie provocano la malattia. Se le desmogleine vengono rimosse dal siero di un paziente, tramite immunoassorbimento, prima di iniettarlo nelle cavie, queste non saranno malate. Il Dott. Amagai ha analizzato la patogenicità di un vasto numero di cloni ed è arrivato alla conclusione che ci sono delle grosse differenze. Alcuni cloni sono altamente patogeni mentre altri non presentano una patogenicità identificabile. Si è dimostrato che gli anticorpi con maggiore patogenicità sono localizzati sul dominio EC1 dell’interfaccia adesiva delle molecole Dsg.
Altri studi hanno esaminato le sottoclassi delle IgG nel pemfigo.La sottoclasse IgG4 è patogena. Generalmente la sottoclasse IgG4 negli anticorpi è elevata nei pazienti con malattia attiva mentre si trova la sottoclasse IgG1 nei pazienti in via di guarigione e nei parenti in buona salute. Esaminare gli anticorpi IgG4 alle desmogleine può essere un metodo migliore per monitorare i pazienti.
La risposta alla domanda è che alcuni ma non tutti gli anti Dsg1 e Dsg3 sono patogeni.
ESISTONO NEL PEMFIGO ALTRI ANTICORPI CHE POSSONO ESSERE PATOGENI MA NON MISURABILI CON GLI ATTUALI TEST ANTI DGS1 E DGS3 ?
Il Dott. Grando ha accertato che gli anticorpi ai ricettori acethylcolini sulla superficie delle cellule keratinocitiche possono essere patogeni nei malati di pemfigo. Il test anti Dsg1 e Dsg3 non misura questi anticorpi, dovremmo poterli vedere tramite l’immunofluorescenza indiretta e l’ELISA sarebbe negativo. Non è stato così nello studio di Abasq ed altri studi hanno dimostrato una grande sensibilità del pemfigo ai test anti desmogleine.
Di conseguenza, anche se esistono altri potenziali anticorpi patogeni, la risposta alla domanda è che essi non possono essere misurati dal test Dsg1 e Dsg3.
QUAL’E’ L’UTILITA’ DELL’ATTUALE ELISA TEST?
Il test ELISA usato attualmente non differenzia gli elementi patogeni da quelli non patogeni. Individua, però, tutte le sottoclassi delle IgG. Inoltre, attraverso il test, si riesce a controllare l’andamento della malattia. La diminuzione del livello degli anticorpi è generalmente un buon segno mentre un aumento è un brutto segno. Generalmente il test è utile. Vi sono dei casi in cui ad un miglioramento o peggioramento clinico non corrisponde un’uguale diminuzione o aumento del livello degli anticorpi. In questo caso si presume che il test non riesca a misurare tutti gli anticorpi patogeni o misuri prevalentemente quelli non patogeni. La tecnologia ELISA non ha ancora raggiunto un grado così elevato di sofisticazione.
La mia raccomandazione è che il test ELISA venga eseguito sul paziente affetto da pemfigo tenendo presente tutto ciò che è stato detto fin qui quando si interpretano i risultati.Sono certo che nel futuro questi tests diventeranno più raffinati e più utili nel trattamento del malato.
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Il Pemfigo Volgare è una malattia autoimmune causata dalla formazione di autoanticorpi verso la desmogleina 3, una proteina che si trova normalmente sulla pelle umana. Gli anticorpi producono una reazione che porta alla separazione delle cellule dell’epidermide. I malati di questa malattia soffrono per lesioni simili a ustioni e a vescicole su tutto il loro corpo.
PI-0824 è un peptide immunologico ed è prodotto per ridurre gli auto-anticorpi anti desmogleine 3 nei pazienti affetti da Pemfigo Volgare. Ci si aspetta che PI-0824 abbia una efficacia superiore e una migliore sicurezza se paragonato agli agenti immunosoppressori attualmente usati nella cura del Pemfigo Volgare.
Meccanismo di azione
Ci si aspetta che PI-0824 ristabilisca uno stato di tolleranza nel substrato delle cellule CD4+ che riconoscano l’elemento immunodominante nel Pemfigo Volgare dalla desmogleina 3 inducendo una risposta immunitaria regolatrice per sopprimere le cellule T helper auto reattive contro il P.V. – sopprimendo questa cellule si arresterebbe la non desiderabile stimolazione di cellule patogene B in modo da non farle proliferare e da azzerare la produzione di anticorpi.
PI-0824 è altamente specifico e dovrebbe sopprimere in modo selettivo la produzione di anticorpi anti DSg 3.
Sviluppo preclinico
PI-0824 contiene gli epitopi immunodominanti delle cellule T del DSg3 (desmogleina 3) l’autoantigene nel pemfigo volgare. La società’ ha identificato l’epitope basandosi sulle ricerche incluse la cristallografia a raggi X, l’analisi computerizzata strutturale e studi immunologici con cellule ottenute da pazienti affetti da PV con uno specifico MHC II allele. Il peptide che costituisce il farmaco attivo nel PI-824 e’ un peptide sintetico costituito da 19 amminoacidi.
Sviluppo Clinico
La immunoterapia per Pemfigo Volgare chiamata PI-0824 ha completato una fase I e II di Trial clinici in pazienti con Pemfigo Volgare stabilizzato. PI-0824 ha dimostrato di essere sicuro e ben tollerato. Attualmente PI-0824 è in fase n° 2 di sviluppo clinico in Francia e dovrebbe essere iniziato il dosaggio nel 2009.
PI-0824 è partner di Orphan Europe per Europa – Medio Oriente e Africa.
Fonte: www.peptimmune.com/research_development/pemphigus_vulgaris/pi_0824
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La Facoltà di Medicina Northwestern Fondazione sta conducendo una sperimentazione clinica su cellule staminali per la terapia di malattie autoimmuni (autoimmuni bollose della pelle sono inclusi il pemfigo e pemphigoid ).
La Divisione di immunoterapia clinica e di laboratorio si basa, utilizzando metodi che consentono l’isolamento sicuro, la manipolazione e la conservazione della popolazione di cellule staminali e cellule immunitarie a fini terapeutici.
Attualmente la DIAD collabora con le Divisioni di Reumatologia, Nefrologia, Gastroenterologia ed Ematologia/Oncologia, e le Sezioni di Neurologia e Chirurgia dei trapianti con approcci nei metodi in materia di innovazione e nei protocolli attivii per il trattamento di gravi lupus, amiloidosi, sclerosi multipla, artrite reumatoide e post trapianto di malattie linfoproliferative e tumori.
La Divisione accetta richieste dai medici che vorrebbero applicare le cellule staminali ematopoietiche o cellule immunitarie verso approcci innovativi alla gestione delle patologie, di organi e di rigenerazione.
Fonte: http://www.pemphigus.org
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Diversi sottoinsiemi di cellule T con funzioni immunosoppressive sono stati riportati per dimostrare le proprie capacità soppressive nel sistema immunitario acquisito in modelli animali di malattie autoimmuni.
Tra questi, le cellule T CD4+, costitutivamente espresse CD25, definite CD4+CD25+ celluleT regolatori, sono considerate le maggiori regolatrici delle cellule T autoreattive, quelle che mantengono un’auto-tolleranza immunologica.
L’equivalente umano è stato identificato nelle cellule T CD4+ che esprimono solo alti livelli di CD25 (CD4+CD25 alto regolatore di cellule T).
Questo studio ha esaminato il numero e la funzione delle cellule Treg CD4+CD25 nel Pemfigo Volgare.
Le cellule mononucleari nel sangue periferico erano preparate dai pazienti affetti da Pemfigo Volgare allo stesso modo delle persone sane e dai volontari malati, e la frequenza ed il fenotipo di cellule T sono stati determinati dal flusso citometrico.
Le cellule T CD4+CD25+ e CD4+CD25- isolate dalle cellule mononucleari del sangue periferico nei pazienti affetti da Pemfigo e pazienti sani sono state sottoposte in tempo reale ad un semiquantitativo di RT-PCR per l’espressione del gene Foxp3.
La proporzione di cellule T in tutti i pazienti affetti da Pemfigo è seriamente diminuita, di circa 10 volte.
Queste osservazioni sono poi state ulteriormente confermate dalla diminuzione dell’espressione proteica e del Foxp3 nelle cellule T CD4+CD25+.
Comunque, sono necessari ulteriori studi per chiarire il ruolo delle cellule T nella patogenesi del Pemfigo Volgare.
Fonte: http://www.pemphigus.org
Questo nuovo studio, pubblicato nella rivista “Dermatology”, mostra che una grave riduzione delle cellule T (Treg) può essere coinvolta nella patogenesi del Pemfigo Volgare.
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Peptimmune Inc. e Orphane Europe stanno lavorando insieme per sviluppare ulteriormente la immunoterapia con il peptide PI-0824.
Lo scopo di questa collaborazione, è di portare sul mercato un nuovo farmaco, più efficace, in grado di curare questo raro disagio della pelle autoimmune , minaccioso per la vita stessa.
La immunoterapia con il peptide della Peptimmune per il pemfigo volgare ha già completato la Fase I/II dello sviluppo clinico.
La sostanza del farmaco attivo nel PI-0824 contiene la cellula T immunodominante di DSg3 (desmogleina 3).
La Compagnia ha identificato l’epitope stabilizzato su diverse linee di ricerca, inclusa una cristallografia a raggi X;
Analisi strutturali basate sul computer e studi immunologici con le linee cellulari hanno dimostrato pazienti affetti da pemfigo Volgare con uno specifico allele MHC Class.
Il peptide che contiene la sostanza attiva del farmaco nel PI-0824, è un peptide sintetico costituito da 19 amminoacidi.
L’approccio della Peptimmune alla cura del pemfigo volgare è di ristabilire uno stato di tolleranza nel sottoinsieme delle cellule CD4+ che distinguono l’epitope pemfigo immunodominante dalla desmogleina 3 in modo di non stimolare ulteriormente le cellule B patogene a proliferare e produrre anticorpi.
Lo scopo di questa nuova terapia è quello di sopprimere selettivamente la produzione di anticorpi anti-DSg3, gli agenti patogeni del Pemfigo Volgare.
Attualmente, la maggior parte dei pazienti affetti da Pemfigo Volgare è curata con alte dosi di stereoidi e farmaci che sopprimono il sistema immunitario nello sforzo di diminuire la produzione di questi anticorpi.
Sfortunatamente, queste medicazioni sono accompagnate da seri effetti collaterali che spesso continuano a risultare anche dopo la cessazione dell’uso dei farmaci.
Si spera che l’uso del PI-0824 ridurrà o addirittura potrà potenzialmente eliminare il bisogno di alte dosi di stereoidi e di farmaci per sopprimere il sistema immunitario.
Sviluppo PreClinico
Gli studi non-GLP preliminari vennero effettuati su topi e cani.
Quattro studi GLP vennero effettuati sempre su topi e cani in modo da esaminare in maniera più completa la tossicità del PI-0824.
In dosi superiori ai 100 mg/kg nei topi e superiori ai 30 mg/kg nei cani non è stata percepita nessuna evidenza di tossicità sistematica.
I risultati di questi quattro studi, insieme alle pubblicazioni sulla evidente tolleranza indotta dalla peptina negli studi clinici e preclinici su diversi disagi autoimmuni, rendono evidente il fatto che una somministrazione endovenosa di PI-0824 nei pazienti affetti da Pemfigo Volgare può condurre ad un miglioramento del loro disagio apportando rari, se non nessuno, effetti collaterali restii.
— articolo originale —
Peptimmune Inc. and Orphan Europe are working together to further develop PI-0824 peptide immunotherapy. The aim of the collaboration is to bring to market a new efficient drug to treat this rare, life-threatening, autoimmune skin disease. Peptimmune’s peptide immunotherapy for pemphigus vulgaris has completed Phase I/II clinical development. The active drug substance in PI-0824 contains the immunodominant T-cell epitope of DSg3 (desmoglein 3). The company identified the epitope based on several lines of research, including x-ray crystallography; computer based structural analysis and immunologic studies with cell lines obtained from PV patients with a specific MHC Class II allele. The peptide that comprises the active drug substance in PI-0824 is a synthetic peptide consisting of 19 amino acids.
Peptimmune’s approach to the treatment of pemphigus vulgaris is to re-establish a tolerant state in the subset of CD4+ cells that recognize the immunodominant pemphigus epitope from desmoglein 3 to no longer stimulate pathogenic B-cells to proliferate and produce antibody. The goal of this new therapy is to selectively suppress the production of anti-DSg3 antibodies, the pathogenic agent in pemphigus vulgaris. Currently, most patients with PV are treated with high doses of steroids and drugs that suppress the immune system in an effort to decrease the production of these antibodies. Unfortunately these medications are associated with serious and difficult side effects that often result in the discontinuation of their use. It is hoped that use of PI-0824 will reduce or potentially eliminate the need for high dose steroids and drugs that suppress the immune system.
Preclinical Development
Preliminary non-GLP studies were conducted in mice rats and dogs. Four GLP studies were conducted in mice and dogs in order to more fully examine the toxicity of PI-0824. In doses up to 100 mg/kg in mice and up to 30 mg/kg in dogs there was no discernible evidence of systemic toxicity. The results of these four studies together with published evidence of peptide-induced tolerance in preclinical and clinical studies on several autoimmune diseases, provide evidence that intravenous administration of PV patients with PI-0824 may lead to the amelioration of their disease with few, if any untoward side effects.
Fonte: http://www.peptimmune.com/
Nota dell’ ANPPI: Purtroppo comunichiamo alle persone che hanno letto questo articolo che in data 13 gennaio 2010 un incaricato della Peptimmune ci ha risposto così:
Dear Signora dell’ Anppi,
We are no longer developing PI-0824.
I am sorry that I do not have better news.
My best,
T. P. M.
President & CEO
Peptimmune, Inc.
64 Sidney Street, 4th Floor
Cambridge, MA 02139
+1 (617) 642-8677 mobile/voicemail
Siamo spiacenti ma le aspettative su questa ricerca sono state deludenti e la ricerca sembra sia stata abbandonata. Noi ci interesseremo ugualmente nel caso ci fossero delle variazioni.
Staff. Pemfigo.it
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