University of Pennsylvania, Department of Dermatology – 9/5/2008
LE ATTUALI E FUTURE TERAPIE PER IL PEMFIGO VULGARIS
Questa recensione si concentra sulle terapie del pemfigo/pemfigoide che sono attualmente in studio, nonchè sulle nuove terapie potenziali scaturite dai recenti progressi ottenuti nella comprensione della fisiopatologia di queste malattie.
In sostanza, essendo un articolo diretto agli americani, gli autori dell’articolo espongono prima tutte le terapie attualmente in uso e concludono con la speranza che possano essere approvate dal FDA la commissione americana.
(Tab. 1 descrive i meccanismi di azione. – Fig. 1 descrive gli obiettivi del medicinale – leggi articolo
Attuali Terapie
# MMF (MYCOPHENOLATE MOFETIL
In numerosi casi è risultato che l’uso del MMF nel trattamento del pemfigo permette di ridurre gli steroidi. E’ stata effettuata una sperimentazione clinica su 40 pazienti affetti da pemfigo. A caso sono stati trattati con methylprednisolone (2mg/Kg/giorno), azathioprina (2mg/Kg/giorno) e MMF (2g/giorno). La maggioranza dei pazienti trattati con azathioprina (72%) raggiunge la remissione completa (definita come completa re-epitelizzazione) in 74 giorni in confronto al 95% di quelli trattati con MMF, che raggiungono la remissione completa in 91 giorni. Il 33% dei pazienti trattati con azathioprina ed il 19% di quelli trattati con MMF sperimentano effetti collaterali negativi. Ma, a livello di statistica, nessuna di queste differenze è significativa e si può, dunque, concludere che i due medicinali hanno la stessa efficacia e sicurezza nel trattamento del pemfigo.
Ciononostante MMF deve essere usato con cautela. Dal 2% al 5% dei pazientiI che hanno fatto uso di questo medicinale hanno avuto gravi infezioni e setticemie. Dalle indagini effettuate prima e dopo l’uso dell’MMF risulta un aumento dei rischi di infezione o riattivazione del CMV, herpes zoster, micro batteri e tubercolosi.
# AZATHIOPRINA
Come già menzionato l’azathioprina (2mg/Kg/giorno) è stata somministrata su un campione di pazienti per dimostrarne l’efficacia e la sicurezza rispetto all’l MMF. Un’altra sperimentazione clinica è stata effettuata su 120 pazienti per confrontare l’efficacia di quattro diverse terapie: solo cortisone, cortisone associato ad azathioprina (2,5mg/Kg/giorno) a MMF (2mg/giorno) o a cyclophosphamide per via endovena.Le tre terapie con immunosoppressori sono risultate sicure ma il dosaggio di cortisone è stato inferiore nei pazienti trattati con azathioprina rispetto a quelli trattati con MMF dimostrando una maggiore efficacia dell’azathioprina. Si sottolinea che in questa sperimentazione il dosaggio dell’azathioprina 82,5mg/Kg/giorno) è stato maggiore di quello somministrato nella sperimentazione precedente e che nessuna delle due sperimentazioni ha usato il dosaggio massimo consentito di MMF (pari a 3mg/giorno).
Nei pazienti con polimorfismi genetici che generano una bassa o non esistente attività degli enzimi, si è riscontrato che l’uso dell’azathioprina può portare alla myelotossicità. Si stima che un 5% circa dei pazienti ne potrebbe essere affetto anche se i test genetici sui polimorfismi non sono facilmente effettuabili.
# IG PER VIA ENDOVENA CON O SENZA CYCLOPHOSPHAMIDE
Sono stati effettuati degli studi per vedere quale dei due trattamenti è più efficace nella diminuzione degli anticorpi del PV. Sia la cyclophospahamide che l’IVig sono stati studiati separatamente.
# DAPSONE
Fra tutti gli immunosoppressori mensionati è l’unico di categoria C (riferito alla gravidanza). Tutti gli altri sono categoria B sempre riferiti alla gravidanza. In uno studio è stato riportato che il Dapsone è effettivamente un agente che permette di ridurre l’uso degli steroidi nella fase di mantenimento del trattamento del PV. Uno studio successivo ha dimostrato una modesta efficacia del Dapsone. I pazienti trattati con dapsone (73%) e placebo (30%) ha potuto ridurre l’uso giornaliero del cortisone a 7,5mg.
# RITUXIMAB
Parecchi test clinici hanno dimostrato l’efficacia del rituximab (un anti CD20 mAb) nel trattamento del pemfigo. Un primo test è stato eseguito su 11 pazienti, il cui PV era particolarmente resistente ai medicinali abituali se pure in forti dosaggi. Questi pazienti sono stati sottoposti a due cicli di rituximab a settimana per 3 settimane e, in seguito, dopo una settimana, sono state somministrate IVIg (2g/Kg). Dopo di che sono stati sottoposti ad una infusione mensile di rituximab e IVIg per 4 mesi consecutivi. La maggioranza dei pazienti (9) hanno avuto una remissione da 22 a 37 mesi e nessun effetto collaterale.
Nel secondo test, in cui 21 pazienti sono stati sottoposti a 4 cicli settimanali di rituximab, 18 hanno avuto una remissione completa entro 90 giorni mentre 2 hanno sviluppato pielonefrite e setticemia grave. Altri rapporti hanno fatto notare che l’uso del rituximab può portare ad infezioni gravi ed a polmoniti. L’uso congiunto del rituximab e dell’IVIg mantiene meglio le immunità ma gli effetti terapeutici sono più lenti. Un confronto fra l’uso del rituximab come monoterapia e l’uso del rituximab associato ad IVIg sarebbe interessante per determinare qual è il più efficace e sicuro nel trattamento del pemfigo.
Future terapie
# AGENTI ANTI-TNF
L’interesse nell’utilizzo dell’anti TNF è nato quando è stato riscontrato che nel fluido delle bolle di pazienti affetti da PV, il TnF alpha è aumentato. Sono stati eseguiti dei test con Etanercept ed Infliximab (proteine derivate da ricettori umani solubili del TNF alpha) per via endovena. I primi risultati di questi test hanno indicato efficacia e sicurezza alla 18ma settimana.
# INIBITORI p38 MAPK
Il p38 MAPK è stato identificato come un potenziale bersaglioo per colpire nel primo stadio il PV attraverso uno schermo di fosfoproteine radiomarcati cheratinociti umani dopo il trattamento con PV IgG [47].
Successivamente, attivato il p38 MAPK è stato osservato nella pelle del paziente affetto da pemfigo [48], e la inibizione del p38 MAPK ha impedito l’eruzione nel modello murino con il trasferimento passivo del PV [49]. (PRATICAMENTE STA’ DICENDO CHE
INIBENDO IL P38 SI BLOCCA L’ERUZIONE
In attesa di approvazione:
L’MAPK p38 è un regolatore chiave di citochine infiammatorie, inclusivo del TNF alfa, I primi studi clinici del p38 MAPK come bersaglio nei disordini infiammatori, come l’artrite reumatoide, il morbo di Crohn e la psoriasi, ha sollevato questioni di sicurezza significativi, tra cui gli effetti sul fegato e sul sistema nervoso centrale, infezioni, malattie della pelle, e insufficienza renale [50, 51].Questi primordiali composti prendono di mira il dominio della chinasi p38 attraverso l’inibizione completa del legame ATP. Nonostante strategie sofisticate per aumentare la loro specificità, molti di questi composti allosterici di seconda generazione p38 si legano agli inibitori delle chinasi cellulari di altri, forse per il loro profilo di massima tossicità [52]. (DICE CHE I FARMACI PER COLPIRE L’MAPK SONO ALTAMENTE TOSSICI) Una generazione più recente di inibitore allosterici della MAPK p38, il KC-706 (Kemia Inc), viene valutata in uno studio multicentrico di fase II, in un trial aperto in pazienti con attivo e stabile PV per valutarne la sicurezza e l’efficacia del KC-706 (300 mg / giorno) per il raggiungimento della remissione, pur mantenendo dosi stabili di corticosteroidi e / o immunosoppressori per un periodo di 3 mesi [53].
Al momento della pubblicazione, il trial sta’ ancora reclutando pazienti. KC-706 ha già dimostrato l’efficacia nel trasferimento passivo murino nel modello PV [DS Rubenstein, comunicazione personale]. ( UNA GENERAZIONE PIU’ MODERNA COME L’KC-706 E’ IN FASE DI STUDIO)
# Blocco della catena CD40/CD154
L’interazione di CD40 (espressa da cellule B) e da CD154 (espresso in cellule T attivate), è un segnale fondamentale co-stimolatore per l’inizio della risposta immunitaria umorale delle cellule T-cell-dipendenti[54]. Un anticorpo monoclonale anti-CD154 ha dimostrato doti promettenti nel trattamento della nefrite lupica [55]. Il mAb è stato testato in una malattia attiva sui topi per il pemfigo vulgaris, in cui dei splenociti dai topi con mancanza di Dsg3 sono stati trasferiti a topi con mancanza di RAG2 che esprimono la Dsg3 [57].Topi trattati con IgG negativo prima del trasferimento adottivo sviluppava anticorpi anti-Dsg3, con perdita di capelli a chiazze e delle mucose vesciche. Al contrario, i topi trattati con anticorpo monoclonale anti-CD154 non dimostravano alcuna evidenza del fenotipo PV o di una anti-Dsg3 risposta anticorpale sierica durante i 70 giorni. Quando anti-CD154 monoclonali erano reinfusi dopo il trasferimento adottivo, nessun effetto protettivo è stato osservato.
Sebbene questi studi suggeriscono che un blocco CD40/CD154 avrà scarso effetto sulla stabilita PV, non è noto se il trattamento sarebbe efficace nei pazienti in remissione PV per evitare le recidive future. Inoltre, in una forma endemica di pemfigo foliaceo con il 3,4% di prevalenza che è stata descritta nelle zone rurali del Brasile[57] sarebbe interessante determinare se il trattamento con mAb anti-CD154 potrebbe prevenire l’insorgenza della malattia in questa popolazione suscettibile alla malattia.
# AGONISTI COLINERGICI (CHOLINERGIC AGONIST
Aneddoticamente, e’ stato riportato che il PV migliora con il fumo delle sigarette [58], cosi’ come con gli agonisti colinergici pyridostigmina, carbachol e pilocarpina [59,60]. Studi suggeriscono che l’attivazione dei recettori clolinergici possono regolare i percorsi di segnalazione modulati dal IgG del PV, avendo quindi effetti sull’adesione delle cellule [61]. Questi risultati sono interessanti se si considerano i benefici clinici della nicotina in altre malattie infiammatorie come la colite ulcerativa [62].# TERAPIA MIRATA CONTRO AUTOANTICORPI PATOGENI (Pathogenic autoantibody-targeted therapy
Gli autoanticorpi patogeni del PV anti-Dsg3 sono stati clonati dal modello per il PV di topo con malattia attiva [63], cosi come dai linfociti del sangue periferico di pazienti con PV [64,65]. L’assorbimento degli autoanticorpi patogeni del PV dal siero del PV usando specifici anticorpi anti-idiotipici hanno diminuito l’attività patogena del siero del paziente con PV dal quale gli anticorpi anti-idiotipici erano stati clonati.[66]; questo supporta la validità della tecnica del “phage display” di catturare rilevanti repertori di anticorpi patogeni. Inoltre l’analisi genetica degli autoanticorpi anti-Dsg3 clonati ha dimostrato l’utilizzo delle catene pesanti dei geni che codificano la stretti a regione variabile. La restrizione dei geni degli autoanticorpi (descritta in un alto numero di stati immuni e autoimmuni) suggerisce che un numero limitato di geni che codificano la regione variabile degli anticorpi possono conferire l’abilita’ di legare un antigene target. Per esempio gli autoanticorpi anti-Rh(D) usano segmenti di catene pesanti di geni variabili che codificano polipeptidi con un punto isoelettrico piu’alto, che puo’ facilitare il legame con la membrana delle cellule rosse caricate negativamente [67]. A causa della conservazione dell’antigene Dsg tra i pazienti, le caratteristiche strutturali degli autoanticorpi comuni o l’utilizzo del gene puo’ essere identificato tra i pazienti con PV e quindi puo’ servire come target terapeutico.
# Vaccino PI-0824
La sperimentazione relativa al PI-0824 e’ stata interrotta.Non sono state condotte ulteriori prove cliniche per il PI-0824 sul pemfigo Volgare, al momento della pubblicazione: 9 maggio 2008.
Questa la risposta del Presidente della Peptimmune:
Dear Signora dell’ Anppi, We are no longer developing PI-0824. I am sorry that I do not have better news. My best, T. P. M. President & CEO
Peptimmune, Inc. 64 Sidney Street, 4th Floor Cambridge, MA 02139 – 13 gennaio 2010 Cara Signora dell Anppi, Non siamo più in via di sviluppo PI-0824. Mi dispiace che non ho notizie migliori. Del mio meglio, Segue la firma.
# CONCLUSIONI
Clinicamente e scientificamente il PV è un modello di malattia autoimmune cronica, potenzialmente fatale per la quale, allo stato attuale, non ci sono medicinali adatti al trattamento approvati dal FDA (Food and Drugs Administration). Anche se si tratta di una malattia rara, il PV è diventato sempre di maggiore interesse quale target per lo sviluppo dei medicinali.
Ultimamente, la ricerca continua sull’immunologia e la biologia molecolare della malattia nonchè i numerosi test clinici eseguiti per valutare nuovi trattamenti del pemfigo, dovrebbero portare a trattamenti sicuri ed efficaci approvati dalla FDA.
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